De geheimen van DNA-herstel ontrafelen: Sarah’s nieuwsgierigheid kan leiden tot nieuwe kankerbehandelingen
Hoe herstellen cellen hun beschadigde DNA – en wat gebeurt er als dat proces verstoord raakt en kanker ontstaat? Tijdens haar promotieonderzoek dook Sarah Moser in deze vragen en ontdekte verrassende inzichten die kunnen bijdragen aan betere kankerbehandelingen in de toekomst.
Ons DNA staat voortdurend onder druk. Als schade niet goed wordt hersteld, kunnen mutaties zich ophopen en kanker veroorzaken. ‘Mijn promotieonderzoek richtte zich op het begrijpen van hoe cellen DNA repareren’, vertelt Moser, die werkt onder begeleiding van Jos Jonkers bij het Nederlands Kanker Instituut (NKI). ‘We bestudeerden het eiwit BRCA1, dat bij mutaties het risico op borst- en eierstokkanker verhoogt. Sommige behandelingen werken goed tegen tumoren met een BRCA1-mutatie, maar sommige kankers weten daaraan te ontsnappen. Door te begrijpen wat er precies misgaat, hopen we behandelingen te verbeteren.’
Een onverwachte speler ontdekt
Zoals vaak in de wetenschap, leidde Mosers onderzoek tot onverwachte vondsten. Ze identificeerde nieuwe spelers in DNA-herstel, waarmee beter is te voorspellen hoe goed behandelingen zullen werken en hoe therapieën slimmer kunnen worden ontworpen. Eén belangrijke ontdekking betrof het eiwit FIRRM, dat helpt bij het herstellen van dubbele strengbreuken, dit zijn ernstige breuken in het DNA. ‘We ontdekten dat FIRRM actief is in de latere fasen van DNA-herstel, een stap waar nog weinig onderzoek naar is gedaan’, legt Moser uit. Toen muizen geen FIRRM aanmaakten, overleefden embryo’s niet, wat het essentiële belang van het eiwit aantoont.
Zoals vaak in de wetenschap, leidde Mosers onderzoek tot onverwachte vondsten.
Zonder FIRRM zijn cellen extreem gevoelig voor veelgebruikte kankermedicijnen zoals platina-chemotherapie en PARP-remmers. Dat betekent dat het meten van FIRRM-niveaus kan helpen voorspellen hoe goed patiënten reageren op deze behandelingen.
Wanneer medicijnen het DNA anders verpakken
Moser onderzocht ook hoe PARP-remmers, medicijnen die al worden gebruikt bij patiënten met BRCA1-mutaties, de structuur van DNA beïnvloeden. ‘We ontdekten dat deze middelen ervoor zorgen dat cellen histonen afstoten, de eiwitten die DNA verpakken’, vertelt ze. ‘Daardoor wordt het DNA meer blootgesteld en raken cellen gevoeliger voor de behandeling.’
Deze bevinding verandert hoe onderzoekers naar PARP-remmers kijken: ze beschadigen niet alleen DNA, maar veranderen ook de verpakking ervan – het zogenaamde chromatine. ‘Door deze verpakkingseiwitten te verstoren, worden kankercellen gevoeliger voor therapie’, zegt Moser.
Verrassende richtingen volgen
Haar onderzoek combineerde genetische screenings met diermodellen, en sloeg zo een brug tussen fundamentele biologie en klinisch onderzoek. ‘Ik had nooit verwacht in de chromatinebiologie terecht te komen’, zegt Moser met een glimlach, ‘maar het volgen van onverwachte sporen bleek het meest waardevolle deel van mijn promotie.’
Sarah Moser verdedigt haar proefschrift getiteld New dimensions of the cellular response to DNA damage, op 14 November 2025 in het Academiegebouw. Haar promotor is Jos Jonkers.
LACDR en Nederlands Kanker Instituut
‘De samenwerking met de groep van Jos Jonkers verbindt onze divisie Cell systems and drug safety direct met het toonaangevende borstkankeronderzoek van het NKI,’ zegt Miranda van Eck, wetenschappelijk directeur van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR). ‘Samen ontwikkelen we modellen om nieuwe behandelingen te testen en beter te begrijpen hoe resistentie tegen therapieën ontstaat. Bovendien profiteren onze masterstudenten van de onderwijs- en stagemogelijkheden die het NKI biedt.’
Over de afbeelding: de foto toont cellen van een muis met borstkanker. Elk licht stipje markeert een plek waar DNA-schade wordt hersteld. Met speciale antilichamen die herstel-eiwitten herkennen, kunnen wetenschappers volgen hoe cellen kapot DNA opsporen en repareren.