Voorbereid op de volgende pandemie: wetenschappers ontdekken krachtig nieuw middel tegen griepvirus
Onderzoekers van de Universiteit Leiden, de University of York, de Universiteit van Barcelona/IQTCUB/ICREA en het Francis Crick Institute hebben een nieuwe klasse experimentele verbindingen ontdekt die het influenzavirus krachtig blokkeren. De bevindingen bieden een mogelijke nieuwe strategie voor de behandeling van griep en voor de voorbereiding op toekomstige pandemieën.
De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), beschrijft een groep moleculen die bekendstaat als ‘suikeraziridines’. Deze verbindingen zijn geïnspireerd op het veelgebruikte griepmedicijn oseltamivir (Tamiflu), maar werken op een fundamenteel andere manier.
Een krachtigere manier om het griepvirus te stoppen
Influenzavirussen hebben het enzym neuraminidase op hun oppervlakte nodig om zich van geïnfecteerde cellen naar gezonde cellen te verspreiden. Dit enzym is het doelwit van huidige antivirale griepmedicijnen, die veel landen op voorraad hebben ter voorbereiding op een pandemie. Bestaande middelen, zoals oseltamivir, blokkeren het enzym tijdelijk.
De nieuw ontwikkelde suikeraziridines gaan een stap verder. Ze bootsen eerst een kort, cruciaal moment in de chemische reactie van het enzym na (de zogenaamde transition state), waardoor ze zeer sterk aan het enzym kunnen binden. In tegenstelling tot bestaande medicijnen vormen ze vervolgens een covalente (permanente) binding, waardoor het enzym definitief inactief wordt.
Tamiflu als inspiratie voor nieuwe, krachtigere griepremmers
Om deze nieuwe klasse griepremmers te ontwikkelen, pasten de onderzoekers het Tamiflu-molecuul aan door een kleine chemische groep (een alkeen) te vervangen door een ringstructuur (een aziridinering) die zich krachtig aan neuraminidase kan binden. Deze ring werkt als een reactief onderdeel dat het enzym permanent blokkeert, in tegenstelling tot de tijdelijke werking van bestaande griepmedicijnen.
In laboratoriumtests volgens richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) blokkeerden meerdere van deze verbindingen effectief het vermogen van griepvirussen om cellen te infecteren. Ze waren vooral krachtig tegen H3N2, een van de belangrijkste virussen die seizoensgriep bij mensen veroorzaken. Bovendien remden ze ook neuraminidase van vogelgriepvirussen zoals H5N1.
Niet alleen betere medicijnen: ook betere vaccins
Naast hun mogelijke toepassing als geneesmiddel kunnen suikeraziridines ook dienen als veelzijdige onderzoekinstrumenten. Met deze moleculen kunnen wetenschappers actief neuraminidase in complexe monsters labelen, zichtbaar maken en meten: bijvoorbeeld in vaccins voor seizoengriep.
Doordat de stikstof in de aziridinering chemisch aanpasbaar is, kunnen wetenschappers er ook nieuwe varianten van maken met verschillende toepassingen. Denk aan een volgende generatie neuraminidase-remmers, maar ook op maat ontwikkelde sondes voor onderzoek, diagnostiek en kwaliteitscontroles van vaccins. Dit kunnen wetenschappers sneller en nauwkeuriger de hoeveelheid en activiteit van nauraminidases meten; belangrijke factoren die bepalen hoe goed griepvaccins ons beschermen.
Europese samenwerking tussen verschillende disciplines
Het project brengt expertise samen op het gebied van chemische synthese, computationele modellering, structurele biologie en virologie. Het onderzoek is mede mogelijk gemaakt door een ERC Synergy-financiering van de Europese Unie.
Professor Gideon Davies (University of York) zegt: ‘Voor mij zit de schoonheid van dit project in de samenwerking: synthese, berekeningen, 3D-structuren en biologie smelten samen tot een krachtige nieuwe klasse antigriepmiddelen.’
Professor Carme Rovira (Universiteit van Barcelona) voegt toe: ‘Dankzij onze samenwerkingen konden we op atomair niveau volgen hoe deze moleculen neuraminidase op atomair niveau uitschakelen: eerst de overgangstoestand nabootsen, daarna het enzym covalent ‘op slot’ zetten. Het is bijzonder hoe computermodellen ons helpen remmers te maken waarmee we het enzym ook zichtbaar kunnen maken en meten.’
Van laboratoriumontdekking naar toekomstig griepmedicijn
De suiker-aziridines bevinden zich nog in de onderzoeksfase en zijn nog geen goedgekeurde medicijnen. Verder onderzoek moet uitwijzen of ze veilig zijn en hoe effectief ze zijn bij dieren en uiteindelijk bij mensen.
De Leidse professor Hermen Overkleeft legt uit wat de vervolgstappen zijn: ‘We willen deze technologie verder ontwikkelen richting klinische toepassing. Dat zal niet eenvoudig zijn: geneesmiddelenontwikkeling is een lang en kostbaar proces waarin mislukking vaker voorkomt dan succes. Maar het unieke werkingsmechanisme van onze suiker-aziridines, waarvoor we nu een patent aanvragen, kan ons een concrete voorsprong geven bij het ontwikkelen van effectievere geneesmiddelen dan de huidige alternatieven.’