Promotie
Reorchestrating glycosphingolipid metabolism by targeting glycosidases and glycosyltransferases
- R.F. Lammers
- Datum
- donderdag 15 oktober 2026
- Tijd
- Bezoekadres
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- dr. M.E. Artola Perez de Azanza
- Prof.dr. H.S. Overkleeft
Samenvatting
Glycosphingolipiden zijn essentiële componenten van menselijke cellen. Ze worden gemaakt door stapsgewijze glycosylering in het Golgi complex, waarna ze naar het celcompartiment worden gestuurd waar ze hun functie kunnen uitoefenen. Aan het einde van hun levensduur worden ze naar een lysosoom gebracht, waar ze worden afgebroken. Wanneer er sprake is van een deficiëntie van één van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de degradatie van deze glycosphingolipiden, accumuleert het substraat, wat uiteindelijk resulteert in een lysosomale stapelingsziekte. Er zijn verschillende therapieën voor verschillende ziektes beschikbaar, maar voor veel patiënten is er nog geen therapie die goed werkt.
Dit proefschrift beschrijft drie therapeutische strategieën voor lysosomale stapelingsziektes: 1) remming van niet-lysosomale glucosylceramidase, een therapeutisch relevante glycosidase; 2) gerichte eiwitdegradatie van niet-lysosomale glucosylceramidase glucosylceramide synthase, een doeleiwit voor substraatreductietherapie; en 3) gerichte eiwitdegradatie van doeleiwitten in het Golgi complex voor substraatreductietherapie. In dit onderzoek zijn dergelijke moleculen ontworpen en gesynthetiseerd, en getest op biologische systemen. Hieruit bleek dat één van de in hoofdstuk 2 beschreven moleculen, specifiek niet-lysosomale glucosylceramidase kan uitschakelen in muizen in alle geteste weefsels. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit gunstig is voor patiënten, maar hoe dat precies werkt is nog niet duidelijk. Dit molecuul is een waardevol gereedschap om te achterhalen hoe dit precies werkt. Daarnaast leggen de overige hoofdstukken de fundering van gerichte eiwitafbraak van glycosyltransferases. Het remmen van deze enzymen zou therapeutisch zeer interessant kunnen zijn, maar blijkt uitermate lastig om te bewerkstelligen, en gerichte eiwitafbraak zou dit probleem kunnen verhelpen.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
071 - 527 1521
nieuws@leidenuniv.nl
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211