Van lockdown totlab: Leidse promovendus maakt ‘fopmolecuul’ om coronavirus te remmen
Terwijl Nederland op slot zat door het coronavirus, begon promovendus Koen Rijpkema aan zijn onderzoek naar datzelfde virus. In het lab ontwikkelde hij moleculen die een belangrijk virusenzym kunnen afremmen.
Rijpkema begon zijn promotie midden in de coronapandemie, inclusief lockdowns en avondklok. ‘Ik woonde met zeven man, plus aanhang. Op een gegeven moment zat ik vaker wel in quarantaine dan niet’, vertelt hij. Thuiswerken was nauwelijks een optie, want het onderzoek van Rijpkema is sterk afhankelijk van labexperimenten.
Wel bood het coronavirus een mooi promotieonderwerp: ‘Ik wilde graag veel synthese doen: nieuwe moleculen bedenken en maken, en het liefst bij de begeleider waar ik ook al mijn masterproject had gedaan. Hij stelde voor om op zoek te gaan naar moleculen die het coronavirus kunnen remmen. Dat was een mooi en urgent project.’
Zo fop je een virus
Rijpkema richtte zich op een specifiek onderdeel van het coronavirus: een enzym dat het immuunsysteem onderdrukt. Normaal gesproken reageert het immuunsysteem op een virus door signaalmoleculen uit te sturen die ‘alarm slaan’ in het lichaam. Maar dit virusenzym – Mac1 genoemd – haalt juist een stukje van zo’n signaalmolecuul af, waardoor het signaal verstoord raakt en het immuunsysteem minder goed gealarmeerd wordt.
De oplossing: het enzym misleiden. ‘We maken moleculen die lijken op het deel van het signaalmolecuul waar Mac1 normaal aan bindt. Alleen binden onze moleculen een stuk beter. Op die manier houden we het enzym bezig met fopmoleculen, waardoor het niet meer kan binden aan de echte signaalmoleculen.’ Hierdoor kan het virus het immuunsysteem minder goed onderdrukken.
Van losse puzzelstukjes naar één sterk molecuul
Maar hoe maak je eigenlijk een molecuul dat past? In dit geval kon Rijpkema niet rekenen op computermodellen. ‘We hebben dat wel geprobeerd’, zegt hij, ‘maar er was toen nog zo weinig bekend over het enzym dat die modellen geen duidelijke richting gaven.’
In plaats daarvan kwam het neer op veel uitproberen. Voor elk deel van het molecuul moesten Rijpkema en zijn collega’s een ‘synthetische route’ bedenken: een reeks chemische reacties vanaf eenvoudige beginstoffen die samen het gewenste molecuul opleveren.
‘De eerste twee jaar heb ik eigenlijk alleen maar dingen gedaan die niet werkten.’
Daarna testten ze of het gelukt was, en pasten ze het aan als dat niet zo was. ‘De eerste twee jaar heb ik eigenlijk alleen maar dingen gedaan die niet werkten.’ Maar juist daardoor ontdekte Rijpkema welke veranderingen het molecuul beter maakten. ‘Uiteindelijk combineerden we alle succesvolle onderdelen tot één zogenoemd “supermolecuul” dat heel sterk bindt aan het enzym.’
‘Een andere groep was ons net voor’
Naast uitdagend onderzoek, kreeg Rijpkema ook te maken met harde concurrentie. Net toen hij zijn eerste resultaten wilde publiceren, verscheen er een andere studie met vergelijkbare bevindingen. ‘Na tweeënhalf jaar hadden we eindelijk iets dat werkte, en dan is een andere groep je net voor’, vertelt hij.
Maar in plaats van op te geven, gooide het team de publicatie over een andere boeg. ‘We legden de nadruk niet op de biologische data, maar op de manier waarop we onze moleculen hadden gemaakt’, zegt hij. ‘Dat was namelijk net even anders, en eleganter dan bij die andere groep.’
‘Het was een goed leermoment. Dit is soms hoe het gaat in de wetenschap, maar dan moet je flexibel zijn en doorgaan.’
Fopmolecuul als bouwsteen voor nieuw medicijn
Het nieuwe fopmolecuul is nog niet direct een nieuw medicijn, maar vormt wel een belangrijke stap. De moleculen die Rijpkema heeft gemaakt, helpen vooral om beter te begrijpen hoe het enzym werkt.
Dat is cruciaal voor farmaceutische bedrijven. Zij kunnen deze kennis gebruiken om uiteindelijk echte medicijnen te ontwikkelen. ‘Wij doen fundamenteel onderzoek,’ zegt Rijpkema. ‘Maar zonder die basis kun je geen gerichte medicijnen maken.’
Proefschrift en promotie
Koen Rijpkema verdedigt op 16 april zijn proefschrift ‘Synthesis of ADP-ribose Analogues’ in het Academiegebouw. Zijn promotors zijn dr. Dmitri Filippov en professor Jeroen Codée.