DNA-moleculen één voor één onder de loep: hoe verschillende technieken samen ziektes als dementie kunnen helpen begrijpen
‘Door nieuwe technieken voor DNA-analyse op molecuulniveau slim te combineren, kunnen we doorbraken realiseren in onderzoek naar bijvoorbeeld dementie’, voorspelt hoogleraar John van Noort. Hij slaat de handen ineen met vier vooraanstaande biofysica-onderzoeksgroepen en schreef een review in Science.
‘Los van elkaar kunnen we op grote schaal DNA analyseren op het niveau van individuele moleculen. Met dit artikel in Science plaatsen we onze technieken in een breder perspectief en beschrijven we kansen voor toekomstig onderzoek. Dit is namelijk echt groter dan wij met z’n vieren’, vertelt hoogleraar Biofysica John van Noort enthousiast.
DNA-analyse op het niveau van enkele moleculen
Met de nieuwste ‘single-molecule’-analysetechnieken – zoals de SPARXS-techniek ontwikkeld door Van Noort en Joo in 2024 – bestuderen wetenschappers honderdduizenden individuele DNA-moleculen in relatief korte tijd. Bijvoorbeeld door in een microscoop met magneten, zogenaamde magnetic-tweezers, hele kleine krachten uit te oefenen op het DNA-molecuul, en dan te meten hoe het molecuul hierop reageert. De collega’s van Van Noort van de Universiteiten in Uppsala en Oxford ontwikkelden technieken gelijksoortig aan SPARXS.
In de biologie is kijken naar moleculen een essentiële stap, omdat cellen een zeer dynamisch systeem zijn waarin per definitie verschillende processen tegelijk plaatsvinden. Wat er precies gebeurt en waarom, is alleen te begrijpen door de gebeurtenissen molecuul voor molecuul in kaart brengen.
De brug slaan naar andere disciplines
‘Eén enkel type DNA-molecuul bekijken is niet meer genoeg. Tot nu toe deden we vooral experimenten in het lab die bewijzen dat onze technieken werken. Maar tegenwoordig kijken we naar gevarieerde verzamelingen DNA-moleculen zoals ze in de praktijk voorkomen’, legt Van Noort uit. ‘DNA-moleculen in de kern van een cel gedragen zich heel divers en juist die diversiteit willen we nu bestuderen’.
Om dit te bereiken hebben de onderzoekers hun single-molecule analysetechnieken gecombineerd met een andere nieuwe techniek, ‘next-generation DNA-sequencing’. Zo willen ze ontdekken hoe verschillen in mechanische eigenschappen in DNA-moleculen ontstaan. Maar ook hoe deze verschillen invloed hebben op bijvoorbeeld de binding van eiwitten aan het DNA. Interessant, want de onderzoekers vermoeden dat die verschillen invloed hebben op de vitale processen in de cel.
Van Noort ziet veel kansen om het onderzoek in de toekomst te verbreden: ‘Want ook bij RNA en eiwitten hangt de structuur en werking af van de precieze volgorde van de bouwstenen van deze moleculen’.
Internationale uitrol
Om de ontwikkelingen wereldwijd te versnellen, zoekt Van Noort al jaren naar mogelijkheden om zijn technologie toegankelijk te maken voor andere wetenschappers. Hij plaatste zijn microscoop al bij universiteiten over de hele wereld: in Singapore, Shenzhen, Gettysberg en in Warschaw.
‘Dichterbij huis, in Leiden, gaan we binnenkort van start met ‘4ces’, een spin-out samen met CEO Hidde-Jan Lenstra. In dit bedrijf willen we onze magnetic-tweezers-technologie en de toepassingen ervan nog breder toegankelijk maken.’
Publiek-private samenwerking met Leids bedrijf 1nA
Daarnaast werkt Van Noort samen het Leidse bedrijf 1NA van Eugene Ostrofet, ook specialisten in onderzoek naar enkele moleculen. In een nieuw project onderzoeken ze samen hoe medicijnen invloed hebben op de manier waarop DNA wordt opgerold en ingepakt (in chromatine via histonen).
‘Kleine verschillen in dit proces kunnen ervoor zorgen dat sommige genen op het verkeerde moment aan- of uitgaan. En zo’n foutje kan uiteindelijk bijdragen aan ziekten zoals dementie, kanker of problemen met het afweersysteem’, volgens Van Noort. ‘Door op molecuulniveau te bestuderen hoe medicijnen deze manier van DNA inpakken veranderen, kunnen we deze ziektes in de toekomst misschien wel beter behandelen.’
Artikel in Science
‘From sequence to function: Bridging single-molecule kinetics and molecular diversity’
A. N. Kapanidis (Oxford), L. Muras , K. Sreenivasa , J. Hazra , J. van Noort (LEI), Chirlmin Joo (Delft), S. Deindl (Uppsala)