Biologische origami op moleculair niveau: vouwen met een enkel eiwit
Menselijke cellen beschermen hun eiwitten tegen ontvouwen en samenklonteren. Dat ontdekten biofysicus Alireza Mashaghi en zijn team na zeven jaar diepgaand onderzoek naar de vouwmechanismen van eiwitten. Met een nieuwe, baanbrekende methode slaagde het team erin om een afzonderlijk eiwit te vouwen en bestuderen.
Eiwitten zijn fundamentele bouwstenen van het leven. Deze complexe moleculen doen het merendeel van het werk in onze cellen. Om hun werk goed te kunnen uitvoeren, moet elk eiwit op een specifieke manier gevouwen worden. En daar gaat het soms mis: als eiwitten op de een of andere manier óntvouwen, bijvoorbeeld door ziekte, verliezen ze hun functie of klonteren ze samen. Meer kennis over de mechanismen achter de vouwing van eiwitten is daarom cruciaal voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen.
Hoe ontvouwt een eiwit als het stress ondervindt
‘We wilden observeren hoe een afzonderlijk eiwit in een cel ontvouwt wanneer deze stress ondervindt,’ legt onderzoeker Barbara Scalvini uit. Samen met haar collega's ontwikkelde ze daarom een nieuwe methode die gebruik maakt van een optische pincet (zie kader) en circuit topologie: een systeem om de vorm van eiwitten te bepalen en classificeren.
Met deze methode bestudeerden ze een eiwit in een cytosolische oplossing – een vloeistof die lijkt op de complexe matrix binnenin levende cellen. Scalvini: ‘Hierdoor konden we onderzoeken of en hoe het milieu in de cel het ontvouwen van een eiwit beïnvloedt en hoe het uiteindelijke eiwit er dan uitziet.’
Een pincet van lichtstralen
Een optisch pincet werkt net als een echt pincet, maar dan op microscopische schaal. Het bestaat uit een sterk gebundelde lichtstraal waarmee je objecten zo klein als een enkel atoom kunt manipuleren. Met de aantrekkende of afstotende krachten van deze lichtbundel kun je microscopisch kleine deeltjes vasthouden en verplaatsen.
Lees meer: Een pincet van licht om spierziektes te ontrafelen
Beschermende krachten
De onderzoekers stuitten op een voorheen onbekend beschermingsmechanisme in de matrix van de cel: deze lijkt de eiwitten namelijk te beschermen tegen ontvouwen en samenklonteren. Scalvini: ‘Met ons optisch pincet trokken we aan de uiteindes van eiwitten, om zo het natuurlijke proces van ontvouwing na te bootsen. We merkten dat het eiwit deels opgevouwen bleef, en dat we extra kracht nodig hadden om het helemaal te ontvouwen. Dit suggereert dat er in de matrix van de cel processen plaatsvinden die een eiwit als het ware stabiliseren.’
Groepsleider Alireza Mashaghi: ‘Wanneer een cel stress ervaart, kan een eiwit ontvouwen tot een volledig ontvouwde keten. Als dat eenmaal gebeurd is, is dat bijna niet meer terug te draaien. Maar we hebben gemerkt dat het cytoplasma, de matrix in de cel, dit proces een halt toeroept en zorgt dat een eiwit niet volledig ontvouwt. Dit mechanisme beschermt de eiwitten en zorgt dat ze hun werk kunnen blijven doen. Het maakt het ook makkelijker voor eiwitten om weer terug te vouwen naar hun juiste vorm, zodra de stress is verdwenen.’
Bruggen bouwen tussen het lab en de echte wereld
Volgens Mashaghi is het onderzoek een belangrijke vooruitgang voor zijn vakgebied biofysica. ‘Stukje bij beetje ontrafelen we de ingewikkelde relatie tussen eiwitvouwing en de omgeving binnenin de cel. Onze resultaten maken de weg vrij voor toekomstig onderzoek in meer realistische biologische omgevingen. Dat zal ons helpen de kloof te overbruggen tussen laboratoriumonderzoek en de echte wereld, tussen fundamentele biofysica en geneeskunde.’
‘De celomgeving in ons voordeel laten werken’
De bevindingen zijn veelbelovend voor tal van onderzoeksgebieden. Mashaghi: ‘Denk aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Maar ook het begrijpen van de mechanismes achter verschillende ziektes die worden veroorzaakt door verkeerd vouwende eiwitten, zoals neurodegeneratieve aandoeningen of spierziektes. Met verder onderzoek kunnen we die beschermde werking van de celomgeving misschien wel in ons voordeel laten werken. Hoe geweldig zou het zijn als we die eigenschappen kunnen gebruiken om nieuwe therapieën voor ziektes te ontwikkelen!’