Promotie
The Design of Transcription Factor-Based Inhibitors to Target Myc – Drop the Myc!
- B.D Ellenbroek
- Datum
- woensdag 10 juni 2026
- Tijd
- Bezoekadres
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
Samenvatting
Myc is een DNA-bindend eiwit wanneer het een complex vormt met Max. Bovendien is het betrokken bij meer dan 50% van alle menselijke kankertypes. Desondanks zijn er nog geen remedies tegen Myc, voornamelijk door zijn intrinsieke eigenschap om geen vaste structuur aan te nemen waardoor het gebruik van kleine moleculen erg lastig is.
Dit proefschrift beschrijft hoe eiwitten en peptiden ontworpen kunnen worden om Myc succesvol uit te schakelen. Twee strategieën worden toegepast om Myc uit te schakelen: indirecte uitschakeling, door het DNA te blokkeren waar Myc normaal gesproken bindt, en directe uitschakeling, door te voorkomen dat Myc aan Max kan binden. Voor indirecte inhibitie zijn twee op structuur gebaseerde studies toegepast op basis van de opgehelderde kristalstructuur van de bekende Myc remmer Omomyc. Enerzijds werden onderdelen van Omomyc vervangen door strategisch geplaatste chemische linkers, anderzijds werd Omomyc in zijn actieve conformatie gehouden door het plaatsen van staples. Voor directe inhibitie werd AlphaFold-Multimer toegepast op de interactie tussen Myc en Miz-1, een ander Myc bindend eiwit. Dit heeft geresulteerd in Myc remmers die succesvol het Myc-Max complex uitschakelden.
Alles bij elkaar genomen voorziet het proefschrift in een uitgebreid overzicht over het uitschakelen van Myc en de mogelijkheden van op eiwit gebaseerde medicijn ontwerp door zowel kunstmatige intelligentie als opgehelderde kristalstructuren te gebruiken. Het beschrijft de potentie van kunstmatige intelligentie op het gebied van eiwitontwerp, maar ook dat het fysiek valideren van deze ontwerpen altijd belangrijk zal blijven.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
071 - 527 1521
nieuws@leidenuniv.nl
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211