In levende cellen gezien: hoe bacteriën hun genen reguleren om zich te verdedigen
Voor het eerst is in levende cellen aangetoond hoe de bacterie E. coli genen reguleert die haar helpen te overleven in een nieuwe omgeving. Dat lukte biochemicus Fatema Zahra Rashid met een door haar gefinetunede techniek. Haar onderzoek naar veranderingen in de driedimensionale chromosoomstructuur biedt aanknopingspunten voor manieren om ziekteverwekkers te bestrijden en verscheen 17 november in Nature Communications.
Bacteriën kunnen de gezondheid en het welzijn van mensen bedreigen. Sommige veroorzaken ernstige voedselvergiftiging, andere kunnen levensbedreigende infecties van weefsels veroorzaken, bijvoorbeeld longontsteking. Om dat te doen, hebben bacteriën mechanismen nodig om te overleven door zich aan te passen aan hun omgeving.
De bacterie en haar chromosoom
Je kunt het kleine rotzakjes vinden, die bacteriën. Maar het is wel fascinerend hoe ‘eenvoudige’ eencellige organismen in staat zijn om zich zo goed aan te passen aan een vijandige omgeving. Als we weten hoe, kunnen we misschien zorgen dat het niet meer lukt en zo de ziekteverwekkers bestrijden.
Het chromosoom van bacteriën drijft vrij rond in de cel, heel compact opgerold om te passen. Als je inzoomt op een stukje van het chromosoom, zie je het DNA strak of wat losser opgevouwen, met bochten en hier en daar lussen die een stukje DNA verbinden met een stukje DNA verderop. Allerlei eiwitten zorgen daarvoor. Door vastzitten of loslaten reguleren ze welke genen wanneer toegankelijk zijn om afgelezen te worden en zo te dienen als sjabloon voor het maken van eiwitten.
Een groepje genen
Biochemici en genetici bestuderen al decennialang hoe de regulatie van genen in zijn werk gaat. Fatema Zahra Rashid is sinds een jaar of tien een van hen: eerst als masterstudent, toen als promovendus en nu als postdoc. ‘Mijn onderzoek focust op een specifiek stukje DNA van E. coli: het ProVWX- of ProU-operon. Dat is een groepje genen waarvan we weten dat het betrokken is bij de bescherming tegen een osmotische schok.’ Een osmotische schok treedt op als de omgeving opeens veel zouter of minder zout is dan de vloeistof in de bacterie. Dan verandert ook de hoeveelheid zout in de bacterie en dat leidt tot problemen of de dood van de cel, als die zich niet kan aanpassen.
Met twee handjes bindt een eiwit DNA-stukken aan elkaar
Bij zo’n osmotische schok wordt het DNA in het genoemde ProU-operon opeens sterk afgelezen. In reageerbuisjes met stukken DNA was al aangetoond dat dit te maken heeft met het regulatie-eiwit H-NS, dat voorkomt in veel bacteriën. Rashids groepsleider, hoogleraar Moleculaire en cellulaire biochemie Remus Dame, liet als promovendus zien hoe dit eiwit als twee handjes twee stukjes DNA vastpakt en er een lus van maakt, vertelt hij. ‘Bij een osmotische schok, dachten wij, laten die handjes los en kan het DNA worden afgelezen voor het maken van een specifiek eiwitsysteem dat de cel beschermt. Als het evenwicht in de cel is hersteld, pakken de handjes het DNA weer vast en wordt het DNA niet meer afgelezen, was ons idee.’
Een snapshot van de cel
Dames collega Rashid heeft nu in levende bacteriën laten zien dat het inderdaad zo werkt. Ze stelde bacteriën bloot aan een osmotische schok. ‘Na een poosje voegde ik een fixatiemiddel toe, waardoor alle eiwitten en DNA stil komen te liggen. Dan maak je als het ware een snapshot van de cel.’ Uit die gefixeerde cellen haalde Rashid het DNA en knipte het in kleine stukjes. Ze kon meten of het operon wel of geen lus was. Als het operon een lus was, zaten het begin- en eindstuk aan elkaar. Zo niet, dan zaten het begin- en eindstuk verder uit elkaar. Ook kon ze vaststellen dat er bij een osmotische schok meer van het beschermingssysteem aanwezig is, gemaakt op basis van de genen uit ProU. Normaal spreekt Rashid haar begeleider Remus Dame een keer per week. ‘Toen ik zo’n twee jaar geleden voor het eerst deze resultaten zag, heb ik mijn wekelijkse overleg niet afgewacht’, lacht ze.
Zuur of warm
Een middel om ziekteverwekkers te grazen te nemen op basis van hun DNA-regulatie, is er niet een-twee-drie. De mijlpaal is er niet minder om. Dame: ‘Dit soort genregulatiemechanismen werden al veel langer bestudeerd in eukaryoten, organismen met een celkern. Wij zien nu dat ze ook in prokaryoten sterk ontwikkeld zijn. Verschillende promovendi kijken nu met deze methode of er in de bacterie hetzelfde gebeurt als de omgeving opeens heel zuur wordt, zoals in de maag. En wat er gebeurt bij een temperatuurverandering, bijvoorbeeld wanneer een bacterie vanuit de omgeving in een gastheer terechtkomt.’
Tekst: Rianne Lindhout